Farhad Parhami

Alan Garfinkel

【资料图】

Linda L. Demer

越来越多的证据表明血管疾病和骨骼疾病之间存在联系。骨质疏松症与动脉粥样硬化和血管钙化有关。 尽管这种关联经常因衰老而被忽视，但在一些但并非全部项研究中，在年龄调整后，这种关系仍然显着。患有骨质疏松症的绝经后女性患心血管疾病的风险明显高于同龄对照者。

骨密度较低和骨质疏松症患者的血脂水平也较高，冠状动脉粥样硬化更严重，中风死亡的风险也更大。个别患者同时出现血管钙化和骨质疏松症的常见现象表明，局部组织因子控制着生物矿化的调节。

骨和血管组织在分子和细胞水平上具有一些共同特征。骨骼和骨髓均含有内皮细胞、前成骨细胞和单核细胞衍生的破骨细胞，所有这些细胞在动脉壁中都有对应物。骨动脉和动脉粥样硬化动脉均含有骨桥蛋白、骨形态发生蛋白、基质Gla蛋白、I型胶原蛋白、骨粘连蛋白、骨钙素、一氧化氮和基质囊泡。

动脉粥样硬化和骨质疏松症都涉及单核细胞的募集和分化，单核细胞分化为动脉中的巨噬细胞泡沫细胞和骨中的破骨细胞。每个圆柱形的骨单位，即骨，都包含一个内衬有内皮细胞和内皮下基质的中央血管。成骨细胞祖细胞位于该基质之外。

动脉壁含有能够分化成成骨细胞的细胞，遵循与骨源性成骨细胞相同的分化阶段，并最终产生骨矿物质。诱发动脉粥样硬化的相同氧化脂质也会诱发动脉壁中成骨细胞的矿化和分化。与这一发现一致的是，高脂血症与小鼠血管钙化有关。然而，在骨骼和骨成骨细胞中，氧化脂质和高脂血症会抑制成骨细胞分化。

研究表明，脂质会积聚在小鼠的骨骼中以及骨质疏松症患者的骨血管周围。由于未成熟的成骨细胞紧邻骨血管的内皮下基质，因此预计内皮下基质中的脂质积累会抑制骨形成细胞的分化。

此外，由于氧化脂质诱导单核细胞趋化因子和M-CSF（破骨细胞分化的有效诱导剂）的内皮表达，氧化脂质有望通过破骨细胞前体细胞的募集和分化来促进骨吸收。与这种可能性相一致的是，高脂肪饮食会抑制鸡的骨骼生长，并且抗氧化剂可以逆转这种作用。

临床研究还支持脂质在血管钙化和骨质疏松症中的作用。降脂剂可减少患者的冠状血管钙化，其改善程度与降脂程度直接相关。降脂剂还可增强啮齿动物和患者的骨矿化 ，并可能减少患者的骨质疏松性骨折。这些对骨骼的影响最初归因于所使用的特定类别降脂剂 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）的直接影响。

他汀类药物有可能直接保护骨骼。然而，要剖析他汀类药物的作用与降脂的作用是极其困难的。在包括啮齿动物在内的整个生物体中，28 种 他汀类药物强烈诱导脂质清除，从而降低脂质水平。因此，从这些临床研究中，无法区分骨密度的改善和骨折风险的降低是由于降脂还是他汀类药物的直接作用。

直接效应是从显示直接注射到骨器官培养物中后的组织学生长的离体研究和显示洛伐他汀在骨细胞系培养物中诱导BMP-2的体外研究中推断出的。然而，在整个生物体中，他汀类药物在第一次通过肝脏时几乎被完全清除。

此外，尚不清楚胆固醇生物合成抑制剂如何影响 BMP-2 表达。Hedgehog 是 BMP-2 的关键激活剂， 实际上需要与胆固醇共价结合才能发挥其活性。因此，在阻断胆固醇生物合成途径时，他汀类药物有望降低 BMP-2 的表达。

3 项观察性研究表明，服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者骨折减少，报告称 其他类别降脂药物的效果较差或没有效果。降低的作用与取决于降脂程度的间接作用一致，因为众所周知，非他汀类降脂药的降脂效果不如他汀类药物。Chan 等人报告的非他汀类药物明显没有效果实际上完全归因于少数骨折患者使用非他汀类药物（n=6）。

基于卡方模拟分析，本研究检测非他汀类药物与他汀类药物效果相同（骨折减半）的功效小于30%，即有70%的机会未能达到统计效果即使非他汀类药物实际上使骨折减少了两倍，仅仅是因为样本量较小，但非他汀类药物与骨折之间的关联具有显着性。因此，如上所述，这些临床研究都无法区分骨折减少是否归因于降脂或他汀类药物的直接作用。

早期的动物研究表明，非他汀类药物降脂可减轻类固醇引起的骨质疏松症，其程度与他汀类药物相同。

值得注意的是，双磷酸盐是治疗骨质疏松症的主要药物，它还能降低人类的 LDL 水平并增加 HDL 水平。它们还可以减少兔子的动脉粥样硬化，这就提出了一个问题：它们对骨骼的某些影响是否可能是通过降脂来实现的。另一种广泛使用的骨质疏松症治疗方法是激素替代疗法，它也可以降低血脂水平。这些数据支持脂质导致血管钙化和骨质疏松症的概念。

单一因素可以促进一种组织中的矿化，同时抑制另一种组织中的矿化，这一概念已有生物学先例。在慢性感染、炎症或异物反应中，软组织的常见反应是矿化（例如椎骨骨赘、肝脏寄生虫、手术海绵），而骨组织则以脱矿质反应（例如骨髓炎、溶解性牙周炎）。如果动脉和骨中的氧化脂质模拟难治性感染或异物，那么血管钙化和骨质疏松将是预期的结果。

总之，最近的研究表明心血管疾病和骨质流失在功能上是相互交织的。骨质减少和骨质疏松症与动脉粥样硬化、血管钙化和心血管事件呈正相关，有一些证据表明与年龄无关。促进动脉粥样硬化形成的脂质氧化产物也会抑制成骨细胞分化，但它们也会促进血管细胞形成矿物质。降脂剂可减少动脉粥样硬化、血管钙化和骨质疏松性骨折。血管钙化的减少与降脂程度有直接关系。

目前尚不清楚骨折的减少是否与降脂程度有关，以及其效果是否仅限于一类降脂药物，即 HMG-CoA 还原酶抑制剂。未来的研究需要确定高脂血症的程度和持续时间是否与人类骨质减少相关；实验性高脂血症是否影响动物骨密度；降脂程度是否决定骨质疏松的减轻程度。需要具有足够功效的随机试验来比较随机接受他汀类药物与其他降脂药物的个体的骨密度和骨折，并配对以匹配相同程度的降脂。

首要任务是确定骨质疏松症的治疗是否会加重或有益于血管钙化，反之亦然。必须评估脂质调节矿化细胞分化和生物矿化的基本机制，并且脂质调节动脉粥样硬化形成的已知机制提供了一个有价值的起点。

现有的和令人兴奋的新动物模型为识别遗传调控因素提供了希望。最近的 NIH 工作组已确定了骨与血管生物学之间的其他研究重点。最终，这项研究应该产生新的有效策略，以同时生物逆转血管钙化和骨质疏松症。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.ATV.20.11.2346

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